Farmacogenética

Atividade do gene UGT1A1

 A uridina difosfato-glucuronil transferase 1A1 (UGT1A1) faz parte de uma grande família de enzimas que catalizam a glucuronidação de centenas de compostos, incluindo a bilirrubina, os hormônios esteróides e moléculas como paracetamol e morfina. Essa conversão permite que essas substâncias sejam eliminadas mais facilmente do organismo.

O gene que codifica para essa enzima, UGT1A1, situado no cromossomo 2q37, pode ser encontrado em formas variadas conforme o indivíduo, sendo elas  denominadas alelos ou polimorfismos que resultam em enzimas que possuem atividades distintas. Um grupo de polimorfismos ocorre no início (promotor) do gene UGT1A1, onde há uma série de sequências de dois nucleotídeos TAs repetidas. O gene normal possui seis TAs (TA)6, também conhecido como o alelo UGT1A1*1. Um outro alelo composto por sete (TA)7, denominado como UGT1A1*28  resulta em uma variante cuja enzima apresenta atividade reduzida. Pessoas tendo duas cópias do alelo UGT1A1*28 (homozigotos) têm glucuronidação diminuída e, consequentemente, a bilirrubina sérica aumentada.  Esta hiperbilurrubinemia é conhecida como síndrome de Gilbert sendo uma condição benigna que não está relacionada a sintomas além da icterícia ocasional.

Ainda, se indivíduos homozigotos para o alelo (TA)7 fizerem uso do irinotecano, droga antineoplásica empregada como terapia em pacientes com carcinoma metastásico de cólon ou reto, não irão eliminar adequadamente seu derivado ativo, SN-38, podendo ser acumulado em níveis tóxicos. A menor eliminação corporal do SN-38 leva a um risco aumentado em até 50% de desenvolver diarréia e neutropenia, além de mielossupressão, segundo alguns estudos. As frequências dos genótipos (TA)6/(TA)6,(TA)6/(TA)7 e (TA)7/(TA)7 de uma amostragem realizada na Genomic são 0,47, 0,39 e 0,07, respectivamente. Existem também os alelos (TA)5 e (TA)8 em frequências muita baixas. A presença do alelo (TA)8 eleva o risco de desenvolver toxicidade do irinotecano.

Em 2005 a FDA (Food and Drug Administration) dos EUA aprovou o uso desse teste para identificar pacientes portadores dessas variantes, permitindo que os médicos prescrevessem a dose apropriada desse medicamento, ou seja, um tratamento personalizado.

Metodologia:

Isolamento do DNA genômico de leucócitos. Amplificação por PCR de região específica do gene UGT1A1, seguida pela análise do tamanho do fragmento realizada em sequenciador automático de DNA.

Coleta:

Para realizar o exame é necessária a coleta de sangue periférico em papel filtro.

Prazos:

Os resultados são enviados em 10 dias úteis.

* O exame só será realizado mediante pedido médico.

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A varfarina (comercializada como “Marevan”) é reconhecidamente efetiva e indicada para a profilaxia e tratamento de trombose venosa e embolia pulmonar, para complicações tromboembólicas associadas com fibrilação atrial e substituição da válvula cardíaca, e posteriormente ao infarto do miocárdio, onde é usada para reduzir o risco de morte, recorrência do infarto e eventos tromboembólicos. Entretanto, o controle da anticoagulação oral é geralmente dificultado pela variabilidade individual quanto as doses requeridas para prevenção adequada. Esta variabilidade se deve a diversos fatores, incluindo-se adesão terapêutica, doenças sistêmicas, interações medicamentosas, dieta, estágio da doença e variações genéticas.

A varfarina é metabolizada por uma enzima hepática do citocromo P450, a CYP2C9, uma enzima que apresenta ampla variabilidade genética na população. As variantes mais importantes são as *2 e *3. Indivíduos portadores dessas duas variantes (genótipos *2/*2, *2/*3 e *3/*3) apresentam risco dobrado de hemorragia e requerem menor dose do anticoagulante em relação aos indivíduos com alelos selvagens (normais) *1/*1, enquanto que indivíduos com genótipos *1/*2 e *1/*3 (30% da população brasileira) também precisam de atenção na administração da droga.

Polimorfismos no gene VKORC1 (vitamina K epóxi-redutase) também têm sido descritos, sendo que o mais relevante é encontrado na região promotora (1639 G>A).

O teste genético com dois genes que predizem a sensibilidade à varfarina, o CYP2C9 e o VKORC1, pode determinar a maneira mais segura e eficaz de definir a dose da medicação cujo risco de sangramento ou anticoagulação excessiva esteja minimizado.

Metodologia:

Isolamento do DNA genômico de leucócitos. Amplificação por PCR e minisequenciamento das regiões amplificadas nos genes CYP2C9 e VKORC1 (quatro variantes são analisados).

Coleta:

Para realizar o exame é necessária a coleta de sangue periférico.

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Os resultados são enviados em 15 dias úteis, contados a partir da data do recebimento do material.

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 A isoniazida é geralmente administrada de forma oral, sendo rapidamente absorvida através do trato gastrintestinal. Cerca de 75% a 95% de uma dose de isoniazida são excretados na urina em 24 horas, principalmente na forma de metabólitos. A biotransformação é hepática, por acetilação, sendo a N-acetiltransferase 2 a principal enzima responsável pelo metabolismo e inativação da isoniazida no organismo humano.

Mutações no gene NAT2 levam a 3 perfis genotípicos de acetilação que alteram os níveis séricos do fármaco: acetiladores lentos, intermediários e rápidos, o que pode alterar o desfecho terapêutico. Os indivíduos que apresentam uma acetilação lenta acumulam intermediários hepatotóxicos levando a ocorrência de reações adversas à droga e falha terapêutica. A prevalência de acetiladores lentos varia de 10-20% entre japoneses, 50-60% entre caucasianos e 90% entre a população do norte da África.

Metodologia:

Isolamento do DNA genômico de leucócitos. Amplificação por PCR e minisequenciamento da região amplificada do gene NAT-2 (sete variantes são analisados).

Coleta:

Para realizar o exame é necessária a coleta de sangue periférico.

Prazos:

Os resultados são enviados em 15 dias úteis, contados a partir da data do recebimento do material.

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 A codeína é um analgésico opióide indicado para analgesia. Após administração, ela é metabolizada em sua forma ativa, a morfina, por uma enzima presente no fígado a CYP2D6. Há uma variação considerável na eficiência e na quantidade de CYP2D6 produzida entre indivíduos, proveniente de mutações genéticas detectadas nesta enzima. Isto posto, podem existir indivíduos metabolizadores ultrarrápido, extensivo, normal e lento.

A associação do fenótipo de metabolização da codeína para morfina através da CYP2D6 é bem definida. Estudos identificaram uma diminuição nos níveis de morfina e redução da analgesia em metabolizadores lentos (10% da população) quando comparados com metabolizadores normais, enquanto que metabolizadores ultrarrápidos (30% da população) apresentaram concentração de morfina em níveis tóxicos, mesmo em baixas doses de codeína. Esses indivíduos podem apresentar sintomas tais como confusão, respiração superficial ou sonolência extrema, o que pode ser fatal.

O teste é indicado para pacientes que possuem ineficácia, resistência ou efeitos adversos a opióides.

Metodologia:

Isolamento do DNA genômico de leucócitos. Amplificação por PCR do gene CYP2D6 seguida análise dos polimorfismos em sequenciador automático de DNA.

Coleta:

Para realizar o exame é necessária a coleta de sangue periférico.

Prazos:

Os resultados são enviados em 15 dias úteis, contados a partir da data do recebimento do material.

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A Medicina Personalizada utiliza os novos métodos de análise molecular do genoma humano permitindo que tanto critérios diagnósticos quanto a terapia medicamentosa assumam um caráter individualizado (1).

A Farmacogenética estuda como as diferenças genéticas entre indivíduos podem afetar as respostas aos medicamentos. Neste sentido, as variações gené ticas em enzimas metabolizadoras, transportadores ou receptores contribuem para respostas distintas frente às drogas administradas (2,3). A identificação destas variantes genéticas contribui para nortear a escolha do tratamento mais efetivo e apropriado frente ao perfil genético encontrado.

Psicofármacos – área onde a resposta é muito variável

A resposta aos medicamentos psiquiátricos (psicofármacos) possui uma variação extrema de paciente para paciente, onde 30-75% dos pacientes respondem ao tratamento, enquanto que 65-75% apresentam reações adversas(4). As enzimas do citocromo P-450 estão envolvidas no metabolismo de uma grande variedade de medicamentos, incluindo os psicofármacos. Essas enzimas estão presentes no fígado e são codificadas pelos genes da família CYP450, sendo estes genes altamente polimórficos. Isso significa que as enzimas produzidas poderão ser muito diferentes de pessoa para pessoa, gerando assim uma grande variabilidade interindividual na metabolização e resposta aos psicofármacos (4-6). Tal fato faz com que existam diferentes tipos de metabolizadores na população geral, sendo distribuídos da seguinte forma:

Metabolizadores Ultra-Rápidos: Indivíduos com duplicação de alelos funcionais, o que leva a um aumento da velocidade de metabolização. Nestes indivíduos, o medicamento é inativado e eliminado tão rapidamente que em doses normais não exerce o seu efeito terapêutico. Nesta categoria incluem-se muitos pacientes que não melhoram com nenhum medicamento em doses convencionais.

Metabolizadores Normais/Extensivos: Indivíduos com dois alelos funcionais, sem presença de polimorfismos. Para estas pessoas são recomendadas as doses indicadas pela bula do psicofármaco, sendo esperada uma resposta adequada ao tratamento.

Metabolizadores Intermediários: Apresentam variações das CYPs que metabolizam os medicamentos mais lentamente que os normais. Nestes casos, doses médias dos medicamentos poderão fazer seu efeito terapêutico. Todavia, com o tempo, por ser eliminado mais lentamente, o medicamento se acumula no corpo e poderá causar efeitos colaterais.

Metabolizadores Lentos: Indivíduos com dois alelos não funcionais que causam deficiência da enzima, levando a um acúmulo do medicamento no organismo em concentrações muito acima do desejável. Estes indivíduos apresentam sérios efeitos colaterais e principalmente efeitos tóxicos, mesmo com o uso de doses baixas ou médias dos medicamentos.

Figura 1 – Exemplo esquemático das possíveis alterações de perfil metabólico de indivíduos com diferentes características genéticas (polimorfismos) em enzimas metabolizadoras. (5)

As principais enzimas do citocromo P450 são o CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP2C9 e CYP1A2. Estas cinco enzimas são responsáveis por aproximadamente 90% de todos os fármacos prescritos. Na área da psiquiatria são responsáveis pela metabolização da maioria dos fármacos prescritos dentro das várias classes de psicofármacos, sendo eles:Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (SSRIs): Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina, Vilazodona, Vortioxetina.Estabilizadores de Humor/Anticonvulsivantes: Ácido Valproico, Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital. 

Outros Antidepressivos: Agomelatina, Desvenlafaxina, Duloxetina, Levomilnacipran, Maprotilina, Mirtazapina, Mianserina, Nefazodona, Reboxetina, Trazodona, Venlafaxina.

Antipsicóticos Típicos: Clorpromazina, Haloperidol, Flufenazina, Levomepromazina, Loxapina, Perfemazina, Pimozida, Tiotixeno, Tioridazina,Trifluoperazina.

Antipsicóticos Atípicos: Aripiprazol, Asenapina, Clozapina, Lurasidona, Olanzapina, Paliperidona, Risperidona, Quetiapina, Ziprasidona.

Antidepressivos Tricíclicos: Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina, Doxepina, Imipramina, Nortriptilina.

Benzodiazepínicos: Alprazolam, Bromazepam, Buspirona, Clobazam, Clonazepam, Clordiazepóxido, Diazepam, Cloxazolam, Flurazepam, Lorazepam, Midazolam, Zipoclona, Zolpidem.

Fármacos para TDAH: Anfetamina, Armodafinil, Atomoxetina, Dextroamfetamina, Guanfacina, Modafinil, Metilfenidato.

Com o conhecimento do perfil genético do paciente para as enzimas do citocromo P450 é possível para o médico psiquiatra encontrar qual o fármaco que melhor se adequa à genética do paciente, bem como a dosagem Ideal. Assim, tanto a escolha do medicamento através de tentativa e erro como a falha terapêutica e/ou a presença de efeitos adversos graves são evitadas.

1. B S Shastry. Pharmacogenetics and the concept of individualized medicine. The Pharmacogenomics Journal (2006) 6:16–21.

2. Stuart A. Scott. Personalizing medicine with clinical pharmacogenetics. Genetics on Medicine (2011) 13(12):987-95.

3. Gardner KR, et al. The Potential Utility of Pharmacogenetic Testing in Psychiatry. Psychiatry Journal Volume 2014, Article ID 730956.

4. Prows CA, et al. Drug-Metabolizing Enzyme Genotypes and Aggressive Behavior Treatment Response in Hospitalized Pediatric
Psychiatric Patients. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology (2009) 19(4):385-94.
5. Metzger IF, et al. Farmacogenética: princípios, aplicações e perspectivas. Medicina (Ribeirão Preto) (2006) 39 (4): 515-21.

6. Gillman PK. Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated. British Journal of Pharmacology (2007) 151:737–748.

Metodologia:

Isolamento do DNA genômico de leucócitos. Amplificação por PCR dos genes específicos seguida análise dos polimorfismos em sequenciador automático de DNA.

Coleta:

4,5 mL de sangue periférico em um tubo de coleta a vácuo com anticoagulante EDTA (Vacutainer de tampa roxa).  Amostra de sangue deve ser enviada em até cinco dias e conservada em temperatura ambiente.

Prazos: 

Os resultados são enviados em 10 dias úteis,contados a partir da data do recebimento do material.

* O exame só será realizado mediante pedido médico.

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Mialgias são os efeitos colaterais mais comuns causadas pelo uso das estatinas, bem como a razão principal da sua descontinuação. As estatinas inibem a enzima HMG-CoA redutase (3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A redutase), assim reduzindo a síntese de colesterol no fígado. Portanto, as estatinas são os principais fármacos prescritos para baixar o colesterol sanguíneo. Hoje existem várias versões desse medicamento, uma sendo a sinvastatina.

Recentemente foram descobertos[1] variantes no gene SLCO1B1 que modulam a tendência de desenvolver mialgias e miopatias ao tomar sinvastatina. SLCO1B1 codifica para uma proteína transportadora de ânions orgânicos que regula a captação de estatinas pelo fígado. A presença de uma variante neste gene resulta em uma proteína com atividade transportadora reduzida, diminuindo o efeito farmacológico das estatinas aumentando a possibilidade de efeitos colaterais. Uma segunda variante está sob debate sendo conveniente sua pesquisa, uma vez que, a combinação de duas mutações pode apresentar atividade transportadora reduzida[2].

Este teste é aconselhado tanto para pacientes a ser medicado com qualquer uma das estatinas (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina) como para pacientes que já apresentaram problemas musculares após prescrição destes medicamentos.

[1] SEARCH Collaborative Group (2008) SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy – a genomewide study. N Engl J Med 359:789-799.
[2] Oshiro C et al. (2010) PharmGKB very important pharmacogene: SLCO1B1. Pharmacogenet Genomics 20:211–216.

Metodologia:

Isolamento do DNA genômico de leucócitos. Amplificação por PCR e minisequenciamento da região amplificada do gene SLCO1B1 (dois variantes são analisados).

Coleta:

Para realizar o exame é necessária a coleta de 5,0 mL de sangue periférico em um tubo de coleta a vácuo com anticoagulante EDTA (Vacutainer de tampa roxa).

Prazos:

Os resultados são enviados em 15 dias úteis, contados a partir da data do recebimento do material.

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